Una evaluación de la farmacocinética de la nicotina y los efectos subjetivos del sistema de tabaco calentado por pulsos en comparación con los cigarrillos

Aug 02, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 9037 (2023) Citar este artículo

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La entrega de nicotina y los efectos subjetivos son determinantes de la capacidad de los productos de tabaco potencialmente menos dañinos, como los productos de tabaco calentado (HTP), para ayudar a los fumadores adultos a dejar los cigarrillos y, por lo tanto, apoyar la reducción del daño del tabaco. Este estudio clínico abierto, aleatorizado, cruzado, en 24 fumadores adultos sanos evaluó la farmacocinética de la nicotina y los efectos subjetivos del Pulze Heated Tobacco System (HTS; dispositivo Pulze HTP y tres variantes de barra iD: Intense American Blend, Regular American Blend y Regular mentol) en comparación con los cigarrillos de marca habitual (UBC) de los sujetos. Cmax y AUCt fueron más altas para UBC y significativamente más bajas para cada variante de Pulze HTS. La Cmax y el AUCt fueron significativamente mayores para Intense American Blend en comparación con Regular American Blend, mientras que AUCt fue significativamente mayor para Intense American Blend en comparación con Regular Mentol. La mediana de Tmax fue más baja (es decir, la administración de nicotina fue más rápida) para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos y similar en las variantes de barra iD, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre productos. Todos los productos del estudio redujeron las ganas de fumar; este efecto fue mayor para los cigarrillos, aunque no fue estadísticamente significativo. Las puntuaciones de evaluación del producto para cada variante de Pulze HTS en los dominios de "satisfacción", "recompensa psicológica" y "alivio" fueron similares y más bajas que las de UBC. Estos datos demuestran que Pulze HTS administra nicotina de manera efectiva y genera efectos subjetivos positivos, incluida la satisfacción y la reducción de las ganas de fumar. Esto respalda la conclusión de que el Pulze HTS puede ser una alternativa aceptable a los cigarrillos para fumadores adultos y, al mismo tiempo, tiene un menor riesgo de abuso que los cigarrillos.

Fumar cigarrillos es una causa de enfermedades graves, como cáncer de pulmón, enfermedades cardíacas y enfisema, y ​​es una de las principales causas de muertes prevenibles1,2,3,4. A nivel mundial, se informa que fumar es responsable de más de 7 millones de muertes por año4. En Europa, aunque la prevalencia del tabaquismo está disminuyendo, el tabaquismo todavía representa hasta el 25 % de la mortalidad por todas las causas5 y provoca aproximadamente 700 000 muertes cada año6. Si bien la nicotina en el humo del cigarrillo no es inofensiva, no es la causa principal de los efectos nocivos del tabaquismo7. En cambio, los daños relacionados con el tabaquismo son causados ​​por los fumadores que inhalan tóxicos químicos que se forman durante los procesos de combustión y pirólisis del tabaco8. Se han identificado alrededor de 7000 sustancias químicas individuales en el humo del cigarrillo9 y muchas de ellas están relacionadas con enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, cáncer de pulmón y toxicidad reproductiva/del desarrollo10. Dejar de fumar elimina la exposición a sustancias tóxicas asociadas y conlleva la mayor reducción posible del riesgo de enfermedad para los fumadores y, por lo tanto, es la mejor medida que pueden tomar los fumadores para mejorar su salud2. Sin embargo, aunque una gran proporción de fumadores informa tener la intención de dejar de fumar, solo un pequeño porcentaje deja de fumar con éxito cada año11,12,13.

En 2001, el Instituto de Medicina de EE. UU. publicó el informe 'Clearing the Smoke', en el que proponía que 'para muchas enfermedades atribuibles al consumo de tabaco, es factible reducir el riesgo de enfermedad mediante la reducción de la exposición a los tóxicos del tabaco'14,15. Esto sentó las bases para la reducción del daño del tabaco (THR, por sus siglas en inglés), que se basa en el principio fundamental de que los impactos del tabaquismo en la salud tanto a nivel individual como de la población pueden reducirse mediante el desarrollo y el acceso de los fumadores a nuevos productos de nicotina y tabaco. que liberan nicotina pero en presencia reducida, o ausencia, de las sustancias químicas responsables de las enfermedades relacionadas con el tabaquismo. Particularmente dirigido a aquellos fumadores adultos que no están interesados ​​o no quieren dejar de fumar16, el apoyo para un enfoque de reducción de sustancias tóxicas para THR está creciendo. Muchos organismos de salud pública, incluida la Oficina para el Mejoramiento de la Salud y las Disparidades del Reino Unido (anteriormente Public Health England)17, el Royal College of Physicians del Reino Unido16, el Gobierno de Canadá18 y el Ministerio de Salud de Nueva Zelanda19, ahora abogan por un enfoque de reducción de sustancias tóxicas para la THR .

Los productos de tabaco calentado (HTP) en general calientan eléctricamente el tabaco a temperaturas significativamente más bajas que las que causan la pirólisis y la combustión en los cigarrillos combustibles20,21,22,23. Este calentamiento eléctrico provoca la formación de un aerosol inhalable que contiene nicotina24. Sin embargo, el aerosol de los HTP contiene niveles significativamente menores y más bajos de sustancias químicas nocivas que los que se encuentran en el humo del cigarrillo25,26,27,28,29. Una serie de estudios clínicos que examinaron la exposición a sustancias tóxicas demostraron una exposición significativamente reducida a sustancias tóxicas relacionadas con enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y toxicidad reproductiva/del desarrollo en fumadores que cambiaron a HTP30,31,32,33,34,35,36,37 ,38. Además, estas exposiciones reducidas a sustancias tóxicas en fumadores que cambian se asocian con cambios favorables en biomarcadores de daño potencial, incluidos aquellos que indican riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad respiratoria, inflamación/estrés oxidativo y cáncer de pulmón31,33,39,40,41,42. Esto proporciona evidencia del importante potencial de reducción de daños de los HTP y del papel que pueden desempeñar para hacer una contribución significativa a las estrategias de THR. Sin embargo, la exposición reducida a sustancias tóxicas es solo un atributo que puede determinar el potencial de reducción de daños de los HTP. Es importante destacar que, si se quiere maximizar el potencial de reducción de daños de un HTP, la exposición reducida debe estar aliada con la aceptación del HTP por un número suficiente de fumadores adultos que, de otro modo, continuarían fumando cigarrillos. Se ha sugerido que para las alternativas para fumar, como los sistemas electrónicos de suministro de nicotina (ENDS) y los HTP, el suministro de nicotina y los efectos subjetivos, como la satisfacción, el gusto y la reducción de los síntomas de abstinencia, son factores importantes, junto con su capacidad para replicar algunos de los rituales/ señales sensoriales asociadas con el tabaquismo, para determinar su capacidad para facilitar que los fumadores dejen de fumar43,44,45,46,47,48. En apoyo de la asociación entre el suministro de nicotina, el cambio y la reducción de daños, el aumento de la concentración de nicotina del e-líquido de un ENDS está asociado con un aumento del suministro de nicotina44 y tasas más altas de abandono del hábito de fumar cigarrillos49.

Las reducciones en la exposición a sustancias tóxicas y los consiguientes cambios en el riesgo de enfermedad en fumadores que cambian a HTP se han descrito bien en la literatura. Sin embargo, a pesar de la importancia del suministro de nicotina, junto con los efectos subjetivos positivos, al proporcionar una alternativa aceptable a los cigarrillos para fumadores adultos y, por lo tanto, al apoyar la THR, se sabe mucho menos sobre el suministro de nicotina de los HTP disponibles comercialmente. El Pulze Heated Tobacco System (HTS), que comprende el dispositivo Pulze HTP y las barritas iD, es un nuevo producto de tabaco que calienta eléctricamente una barrita consumible que contiene tabaco reconstituido a una temperatura interna máxima media de 245 °C, sustancialmente por debajo del punto de combustión del tabaco. Debido a la baja temperatura de funcionamiento del dispositivo Pulze HTS, los niveles de emisión de varios tóxicos son significativamente más bajos que los que se encuentran en el humo del cigarrillo25, aunque estos hallazgos son de una versión prototipo anterior de las barras iD. En este documento, se presentan los hallazgos de una evaluación de la farmacocinética de la nicotina y los efectos subjetivos de tres variantes diferentes (Intense American Blend, Regular American Blend y Regular Menthol) de barras iD utilizadas con Pulze HTS. Estos datos se utilizan para evaluar si estos atributos contribuyen a la probable aceptabilidad de Pulze HTS entre los fumadores adultos y, por lo tanto, para establecer el potencial THR de Pulze HTS.

En la Tabla 1 se proporcionan breves detalles demográficos de los 24 sujetos de la población de seguridad, tanto para cada secuencia de aleatorización como en general. El cincuenta y ocho por ciento de los sujetos eran hombres y todos los sujetos eran blancos y no de origen hispano/latino. No se observaron diferencias importantes en la demografía entre los grupos de secuencia de aleatorización, aunque la edad media y el número de años de tabaquismo de los sujetos en uno de los grupos de secuencia de producto fue menor que en los otros 3 grupos (Tabla 1). De los 24 sujetos, 23 fumaban cigarrillos no mentolados como su marca habitual de cigarrillos y un solo sujeto fumaba cigarrillos mentolados.

Antes del inicio de las sesiones de inhalación controlada y después de 12 h de abstinencia del uso de cualquier producto que contenga tabaco o nicotina, la concentración plasmática media de nicotina sin corregir fue de 1,13 ng/ml (desviación estándar [DE] 0,773 ng/ml, mínimo 0,1 ng/ml, máximo 4,56 ng/ml, mediana 0,987 ng/ml). Durante el uso de cualquiera de los productos del estudio en las sesiones de uso controlado (inyecciones tomadas a intervalos de 30 s con inhalaciones de 3 s de duración), los niveles de nicotina en plasma aumentaron rápidamente (Fig. 1). En promedio, durante la sesión de uso controlado, los sujetos tomaron entre 8,3 y 8,5 bocanadas de cada una de las variantes de iD stick y 9,8 bocanadas de sus cigarrillos de marca habituales (Tabla complementaria 1).

Concentraciones de nicotina en plasma ajustadas al valor inicial (superior) y ganas de fumar (inferior) a lo largo del tiempo después del uso controlado del producto en la población de resultados. N = 23–24 en cada caso. Los puntos de datos son medias aritméticas para cada producto en cada punto de tiempo. Las barras de error se han eliminado para mayor claridad; para las estimaciones de variabilidad, consulte las Tablas 2 y 4. Escala analógica visual VAS, sistema de tabaco calentado HTS.

La concentración máxima media de nicotina en plasma (Cmax) y los valores de AUC fueron más altos para los cigarrillos de marca habituales y más bajos para cada una de las variantes de iD stick utilizadas con Pulze HTS (Intense American Blend, Regular American Blend y Regular Menthol; Tabla 2); los análisis estadísticos mostraron que la Cmax y el AUCt para cada variante de Pulze HTS fueron significativamente más bajos que para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos (Tabla 3). Además, la Cmax y el AUCt fueron significativamente mayores para Intense American Blend en comparación con Regular American Blend, mientras que AUCt (pero no Cmax) fue significativamente mayor para Intense American Blend en comparación con Regular American Blend. No se observaron diferencias significativas para Cmax o AUCt entre Regular American Blend y Regular Menthol (Tabla 3).

Entre las variantes de barra Pulze HTS iD, la mediana del tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima de nicotina en plasma (Tmax; Tabla 2) fue más alta para Regular American Blend (7,084 min), ligeramente más baja para Regular Menthol (6,942 min) y más baja para Intense Mezcla Americana (6.000 min). La mediana de Tmax para los cigarrillos de marca habitual de los sujetos fue de 6.250 min (Tabla 2). Los análisis estadísticos de las diferencias entre los productos del estudio para los valores de Tmax se proporcionan en la Tabla complementaria 2; las diferencias entre los productos no fueron estadísticamente significativas para ninguna comparación.

La necesidad de fumar un cigarrillo se evaluó antes del uso del producto del estudio y en varios puntos de tiempo después del uso del producto utilizando un cuestionario de un solo ítem con respuestas de los sujetos a la pregunta "¿Qué tan fuerte es su necesidad de fumar en este momento?" provisto en un VAS de 100 mm que va desde 'Nada' a 'Extremo'. Las puntuaciones VAS medias iniciales (antes del uso del producto del estudio) oscilaron entre 57,8 y 64,2 para todos los productos, y los datos descriptivos de las puntuaciones VAS medias después del uso del producto se presentan en la Tabla 4. El uso de todos los productos del estudio provocó reducciones sólidas en la necesidad de fumar (Fig. . 1). El cambio máximo medio en las ganas de fumar (Emax) fue más alto para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos (49,8 ± 30,10) y aproximadamente un 20-30 % más bajo para cada una de las variantes de Pulze HTS (rango de 32,9 ± 27,13 a 40,3 ± 25,75). Sin embargo, las diferencias estadísticamente significativas en los valores de Emax entre productos solo se observaron para la comparación de Regular American Blend y los cigarrillos de marca habituales de los sujetos y no para ninguna otra comparación (Tabla 5). El momento del cambio máximo en la necesidad de fumar (TEmax) fue similar en todos los productos del estudio, mientras que el AUEC0-240 medio (área bajo la curva de efecto-tiempo de cero a 240 min) fue más alto para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos, más bajo para American Blend intenso y más bajo para Regular American Blend y Regular Menthol (Tabla 4). Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en AUEC0–240 entre los productos de estudio individuales (Tabla 5).

Las puntuaciones de PES se presentan en la Tabla 6. En una escala de 1 a 7, siendo 1 "nada" y 7 "extremadamente", las puntuaciones medias generales de evaluación del producto para cada una de las variantes de Pulze HTS en el dominio de "satisfacción". osciló entre 2,49 y 3,18, con una puntuación ligeramente superior de 4,43 para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos. De manera similar, en los dominios de recompensa psicológica, alivio, facilidad de uso y comodidad en público, los valores medios fueron más altos para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos y ligeramente más bajos y comparables para cada una de las variantes de Pulze HTS (Tabla 6). Para la aversión, los valores medios fueron más altos para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos y la mezcla americana intensa y más bajos tanto para la mezcla americana regular como para los mentolados regulares. Para los problemas de dependencia, el valor medio más alto fue para los cigarrillos de marca habitual y aproximadamente un 50 % más bajo y comparable para cada una de las variantes de Pulze HTS.

Con respecto a la intención de volver a usar el producto, el 13 %, el 17 % y el 13 % de los sujetos expresaron una probabilidad positiva (evaluada como una calificación en la VAS entre el punto medio y "definitivamente lo haría") de usar el Pulze HTS con el iD Intense La barra American Blend, la barra iD Regular American Blend y la barra iD Regular Menthol nuevamente, respectivamente, en comparación con el 48 % de los sujetos que expresaron una probabilidad positiva de volver a usar sus cigarrillos de marca habituales. En general, las puntuaciones VAS brutas medias para la intención de volver a usar el producto oscilaron entre 25,0 y 26,0 (0 = definitivamente no lo haría y 100 = definitivamente lo haría) para las variantes de Pulze HTS, con una puntuación más alta de 51,3 para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos.

No se informaron SAE en este estudio y ningún sujeto fue interrumpido debido a los EA. Durante el período de prueba del producto en el día −1, durante el cual se permitió a los sujetos usar un único iD de su elección con Pulze HTS, un sujeto (4 %) informó un EA leve (mareos). El investigador consideró que este evento no estaba relacionado con el uso del producto del estudio. En general, los EA se informaron con poca frecuencia en este estudio, con seis EA informados por cinco (21%) sujetos después de la aleatorización del producto del estudio. El dolor en el lugar del catéter fue informado tres veces por tres (13 %) sujetos, y los EA restantes (estreñimiento, mareos y dolor de cuello) fueron informados por un sujeto (4 %) cada uno. Los eventos de estreñimiento y mareos fueron moderados en severidad, y los eventos de dolor en el sitio del catéter y dolor de cuello fueron leves. El investigador consideró que todos los EA eran improbables o no relacionados con el producto del estudio.

Los signos vitales medios (frecuencia cardíaca y presión arterial) se mantuvieron dentro de los límites normales en todos los puntos temporales del estudio, con un cambio mínimo desde el inicio. No hubo hallazgos de signos vitales individuales clínicamente significativos en este estudio.

La piedra angular de THR es el principio de que los daños asociados con el tabaquismo, tanto a nivel individual como poblacional, pueden reducirse proporcionando a los fumadores adultos alternativas a los cigarrillos que contienen nicotina pero con niveles más bajos de las sustancias químicas nocivas que se encuentran en el humo del cigarrillo14, 15,16. La aceptabilidad de los nuevos productos de tabaco y nicotina para los fumadores adultos es un factor importante de la probabilidad de que un producto dado ayude a los fumadores, que de otro modo seguirían fumando, a dejar de fumar cigarrillos. La aceptabilidad en sí está impulsada por dos factores principales; el primer factor es la entrega de nicotina, y generalmente se considera que una entrega de nicotina más similar a la de los cigarrillos es importante para la adopción de nuevos productos de tabaco, incluidos los ENDS y los HTP, su uso continuo y la prevención de la recaída en el consumo de cigarrillos43,44,45,46 ,47. En segundo lugar, los efectos subjetivos contribuyen en gran medida a la aceptabilidad. Los efectos subjetivos pueden incluir efectos positivos como la satisfacción y el agrado50,51, así como el alivio de los efectos negativos como las ganas de fumar/ansias de fumar52 y los síntomas de abstinencia53. Por lo tanto, dada la centralidad de la liberación de nicotina y los efectos subjetivos para determinar el potencial THR de los productos de tabaco no combustibles, incluidos los HTP, este artículo informa sobre un estudio clínico diseñado para evaluar la farmacocinética de la nicotina y varias medidas de efectos subjetivos en fumadores adultos cuando utilizaron tres variantes diferentes de Palos de tabaco iD con Pulze HTS. Con respecto a la farmacocinética de la nicotina, el uso de las tres variantes de barras iD utilizadas con Pulze HTS en condiciones controladas provocó la liberación de nicotina, y no hubo diferencia en la liberación de nicotina entre las variantes de barra iD comparables con mentol y sin mentol (tabaco). Como era de esperar, hubo evidencia de un efecto dosis-respuesta con mayores niveles de nicotina en el plasma sanguíneo (en términos de Cmax y AUC) observado cuando los sujetos usaron barras iD Intense American Blend (que tienen una mayor concentración de aerosol por barra). rendimiento de nicotina) en comparación con las barritas iD Regular American Blend y las barritas iD Regular Menthol; dicho efecto dependiente de la dosis se informó anteriormente para otros HTP54. Sin embargo, la administración de nicotina fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico, nuevamente en términos de Cmax y AUC, que la administración de nicotina de la marca habitual de cigarrillos de los sujetos. La mediana de Tmax fue más baja (es decir, la administración de nicotina fue más rápida) para los cigarrillos de marca habituales de los sujetos y similar en las variantes de barra iD, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre productos. Sin embargo, cabe destacar que hubo un alto grado de variabilidad en Tmax en todos los productos del estudio, y también que los valores medianos de Tmax fueron similares en todos los productos del estudio.

Con respecto a los efectos subjetivos, el uso de cada uno de los iD sticks utilizados con Pulze HTS provocó reducciones en la necesidad de fumar cigarrillos, que aunque aproximadamente un 20-30% menor en magnitud que la observada cuando los sujetos fumaban cigarrillos, solo eran significativamente diferentes al cigarrillo por la variante en barra iD Regular American Blend. El curso de tiempo medio (es decir, el inicio) de las reducciones del impulso también fue similar en todos los productos del estudio, y similar al inicio del suministro de nicotina, la variante en barra de iD Intense American Blend provocó la reducción más rápida del impulso de fumar. Los efectos subjetivos positivos compuestos de satisfacción, recompensa psicológica y alivio en el PES55 fueron similares en las variantes de iD stick y ligeramente inferiores a los de los cigarrillos de marca habituales. Los sujetos, en promedio, encontraron que las variantes en barra iD Regular American Blend y Regular Menthol eran menos aversivas que sus cigarrillos de marca habituales, mientras que la variante en barra iD Intense American Blend fue calificada como igualmente aversiva. Es importante señalar que los sujetos manifestaron una preocupación mucho menor de volverse dependientes de las barritas iD que de sus cigarrillos de marca habituales.

Hay pocas evaluaciones de los efectos subjetivos de los HTP informados en la literatura con los que evaluar nuestros hallazgos. Sin embargo, estudios previos46,54,56 han informado, de manera similar a nuestro estudio, reducciones sólidas en la urgencia de fumar en sujetos de estudios clínicos que usan varios tipos diferentes de HTP. Sin embargo, a diferencia de nuestros hallazgos, teniendo en cuenta que las comparaciones directas son un desafío ya que se utilizaron diferentes enfoques de cuestionarios, la diferencia entre las puntuaciones de gusto por el producto entre cigarrillos y HTP en uno de los estudios previos54 fue mucho mayor que las diferencias en las puntuaciones compuestas de satisfacción de PES entre cigarrillos y el Pulze HTS utilizados en este estudio. Esto sugiere que diferentes HTP con diferentes características de calentamiento y/o diferentes composiciones de la barra de tabaco pueden provocar efectos subjetivos diferentes y, por lo tanto, brindar apoyo de manera diferente a diferentes fumadores que dejan de fumar cigarrillos. Sin embargo, en general, nuestros hallazgos y los de otros en la literatura publicada demuestran que los HTP en general brindan alivio de las ganas de fumar y otros efectos de abstinencia y también generan efectos subjetivos positivos, los cuales pueden contribuir a su capacidad para ayudar a los fumadores a dejar el cigarrillo. fumar y apoyar THR.

Los hallazgos de este estudio también se pueden utilizar para hacer una evaluación de la responsabilidad por abuso relativo del Pulze HTS. El riesgo de abuso es una medida compuesta que se puede determinar a partir de las evaluaciones de efectos subjetivos y farmacocinéticos de la nicotina, que en conjunto constituyen una evaluación del riesgo de abuso (potencial de dependencia) de un producto de tabaco o que contiene nicotina43,57. Se ha propuesto que el potencial de THR, cuando se considera la capacidad de los nuevos productos de nicotina y tabaco para reducir los daños entre los fumadores adultos actuales, es óptimo cuando el potencial de atracción y dependencia (responsabilidad de abuso) es alto y cuando la toxicidad/nocividad es baja7. En este sentido, poseer al menos cierto grado de potencial de dependencia es beneficioso, ya que permite que el nuevo producto compita con los cigarrillos y apoya el abandono del hábito de fumar7,43,58,59. Por el contrario, un potencial de abuso o dependencia demasiado alto puede llevar a que el nuevo producto plantee un riesgo de iniciación o adicción entre los no usuarios de productos de nicotina, particularmente entre las poblaciones susceptibles, como los jóvenes y los adultos jóvenes58,59. Al considerar los datos presentados en este documento, los sujetos que fuman cigarrillos de marca habitual tienen una alta probabilidad de abuso, ya que fumar cigarrillos provocó altos niveles de nicotina en sangre durante un corto período de tiempo, además de inducir fuertes efectos subjetivos como satisfacción y recompensa psicológica. Esto es consistente con la literatura que sugiere que los cigarrillos tienen la mayor probabilidad de abuso de cualquier producto de tabaco/nicotina7,60. Cada una de las variantes de iD stick también administró nicotina de manera efectiva y con una velocidad de inicio del suministro de nicotina (otro determinante de la responsabilidad por abuso)61 comparable a los cigarrillos, pero el grado de suministro fue significativamente menor que el de los cigarrillos. De manera similar, aunque las variantes de Pulze HTS redujeron las ganas de fumar en comparación con los cigarrillos de marca habituales de los sujetos, los efectos subjetivos positivos fueron de menor magnitud que los causados ​​por fumar cigarrillos. Si bien esto no debe interpretarse como que Pulze HTS no es adictivo, en conjunto, estos datos sugieren que cada variante de Pulze HTS posee un grado de riesgo de abuso, pero que este riesgo de abuso es menor que el de los cigarrillos. Además, dado que la Cmax fue mayor y la Tmax fue más corta para Pulze HTS en comparación con los parámetros farmacocinéticos informados a partir de estudios sobre la terapia de reemplazo de nicotina (NRT) chicle62,63,64,65 y el Nicorette Inhalator54, probablemente la responsabilidad de abuso de Pulze HTS cae en algún lugar entre los cigarrillos y NRT. Esta propuesta está en línea con la escala de riesgo relativo para los productos que contienen nicotina7. En el contexto de THR, este hallazgo respalda que, si bien Pulze HTS puede ser una alternativa aceptable para fumar cigarrillos que satisface a los fumadores adultos y, por lo tanto, puede respaldar el cambio, la menor responsabilidad por abuso en comparación con los cigarrillos sugiere que Pulze HTS probablemente presenta menos de un riesgo de iniciación/adicción entre los no usuarios de nicotina que los cigarrillos. Esta conclusión está respaldada por datos de encuestas que demuestran que el uso de HTP entre los que nunca han fumado es muy poco común en los países donde se comercializan actualmente66. En resumen, la generación potencial por parte de Pulze HTS de una "rampa de salida" para alejarse del consumo de cigarrillos, al tiempo que minimiza la "rampa de entrada" para iniciar el consumo de tabaco/nicotina, puede servir para mejorar la contribución que Pulze HTS puede hacer a las estrategias de THR. .

Los resultados presentados en este documento deben considerarse dentro del contexto de una serie de limitaciones. En primer lugar, este estudio evaluó la farmacocinética de la nicotina en fumadores que usaron diferentes variantes de Pulze HTS, y los hallazgos se usaron para hacer suposiciones sobre la capacidad potencial de Pulze HTS para actuar como una alternativa satisfactoria a los cigarrillos y, por lo tanto, desempeñar un papel en el apoyo a la THR. . Si bien concluimos que los perfiles de efectos subjetivos y farmacocinéticos de Pulze HTS respaldarán su uso como una alternativa aceptable para fumar cigarrillos, no se presentan datos sobre su capacidad real para ayudar a los fumadores a cambiar. Sin embargo, los datos sobre otros HTP respaldan nuestras conclusiones. Por ejemplo, un estudio reciente encontró que en los fumadores adultos a los que se les pidió cambiar a IQOS HTP, los fumadores inicialmente sustituyeron IQOS por el 59 % de su consumo promedio diario de cigarrillos, y esto aumentó al 87 % al final del estudio de 3 semanas67 . Además, en un estudio a más largo plazo con IQOS HTP, la mitad de los participantes del estudio a los que se les pidió que cambiaran de fumar cigarrillos a usar IQOS usaban predominantemente IQOS como su producto de tabaco a los 6 meses40. Para el glo HTP, el cumplimiento determinado bioquímicamente de cambiar de fumar cigarrillos a usar glo se observó en el 65 % de los participantes del estudio al final de un estudio de 12 meses33. En particular, el parámetro farmacocinético de la nicotina Cmax, que influye en una evaluación de la propensión al abuso y del potencial de un nuevo producto de tabaco para desplazar el tabaquismo43,44,45,46,47,61, es similar entre Pulze HTS y otros tipos de HTP54 ,68. Tomados junto con estos datos publicados, nuestros hallazgos respaldan la conclusión de que Pulze HTS probablemente tendrá un impacto positivo en la THR al respaldar el reemplazo de cigarrillos, lo que resultará en una reducción del tabaquismo o el abandono completo del hábito de fumar cigarrillos. Se están realizando estudios para determinar hasta qué punto Pulze HTS reduce el consumo de cigarrillos en los fumadores que adoptan su uso y se informará en un futuro manuscrito.

Otra limitación es que este estudio evaluó el uso de Pulze HTS en un entorno clínico mediante un régimen de inhalación controlado, en un único momento y con un período de familiarización muy breve. Aunque no se ha informado en la literatura para los HTP, para otros productos de nicotina inhalados como los ENDS, se han informado aumentos en la Cmax a lo largo del tiempo a medida que los usuarios hacen la transición del uso inicial y se convierten en usuarios experimentados69,70. Esto sugiere, al menos para ENDS, que se produce cierto grado de familiarización o aclimatación posterior al primer uso, y esto puede ser secundario a que los usuarios cambien su topografía de inhalación con el tiempo70,71. Es posible que la aclimatación ocurra de manera similar para los HTP y, por lo tanto, que los parámetros farmacocinéticos de la nicotina informados en este documento no reflejen necesariamente los que se verían en un usuario acostumbrado de Pulze HTS. Sin embargo, los aumentos en los valores de Cmax a lo largo del tiempo para el uso de ENDS, cuando se evaluaron utilizando métodos similares a los utilizados en este estudio de Pulze HTS, se informaron como inferiores al 25 %69. Por lo tanto, nuestra evaluación de la responsabilidad de abuso del Pulze HTS en relación con los cigarrillos seguiría siendo válida incluso si ocurrieran niveles similares de aclimatación para este producto. Además, hemos utilizado datos de un estudio clínico limitado para realizar una evaluación de la responsabilidad de abuso del Pulze HTS en usuarios con una familiaridad limitada con el uso del producto y después del uso prescrito de un solo bastón Pulze iD. Si bien este enfoque experimental nos permite estimar el riesgo relativo de abuso de los diferentes productos de tabaco evaluados en el estudio, el riesgo absoluto de abuso en el mundo real puede ser diferente al informado en este estudio clínico.

En conclusión, nuestras evaluaciones de efectos subjetivos y farmacocinéticos de tres variantes de iD stick cuando se usan con Pulze HTS demuestran una administración efectiva de nicotina, generan efectos subjetivos positivos que incluyen satisfacción, recompensa psicológica y alivio, y reducen la necesidad de fumar. Estos hallazgos respaldan la conclusión de que es probable que Pulze HTS sea una alternativa aceptable y satisfactoria a los cigarrillos para los fumadores adultos que de otro modo continuarían fumando y apoyarían la transición para dejar los cigarrillos y, por lo tanto, que Pulze HTS tiene el potencial de hacer una contribución significativa. a THR. Además, cuando nuestros hallazgos se utilizan para generar una evaluación de responsabilidad por abuso, concluimos que Pulze HTS tiene una menor responsabilidad por abuso que los cigarrillos. La generación potencial por parte de Pulze HTS de una "rampa de salida" para dejar de fumar cigarrillos, al tiempo que minimiza una "rampa de entrada" para iniciar el consumo de tabaco/nicotina, probablemente sirve para mejorar su potencial de THR.

Este estudio clínico abierto, aleatorizado, cruzado, recibió una opinión favorable (equivalente a la aprobación ética) del Comité A de Ética en Investigación de Salud y Atención Social de la Oficina de Comités de Ética de la Investigación de Irlanda del Norte (ORECNI) (número de referencia 21/NI/0144) antes para estudiar el comienzo. El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki y cumplió con los principios y requisitos del Consejo Internacional para la Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP), la Directiva de Ensayos Clínicos de la Unión Europea y los requisitos normativos locales aplicables. . El estudio se realizó en un único sitio clínico en Belfast, Irlanda del Norte (Reino Unido) y se registró en el repositorio ClinicalTrials.gov (NCT05459857). Veinticuatro (24) fumadores adultos sanos, hombres y mujeres, participaron en este estudio. Los sujetos asistieron al sitio de la clínica en dos ocasiones distintas: una visita de selección y un período de confinamiento de 5 días. Después de completar el estudio, se realizó una llamada telefónica de seguimiento para todos los sujetos no más de 1 semana después del final de su período de confinamiento. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes del comienzo de cualquier procedimiento de estudio, incluidas las evaluaciones de detección.

En total, 51 sujetos fueron seleccionados para participar en este estudio; 27 sujetos fallaron en la selección o no fueron necesarios para participar en el estudio (es decir, eran reservas del estudio pero no estaban obligados a participar en el estudio). De los 24 sujetos inscritos, 23 completaron el estudio; un sujeto se retiró del estudio por motivos personales.

Los criterios de inclusión fueron que los sujetos fueran adultos sanos de 21 a 65 años inclusive en el momento de la selección; tabaquismo autoinformado de al menos 10 cigarrillos combustibles manufacturados (mentolados o no mentolados) por día (CPD) durante al menos 12 meses antes de la selección; tenía una cotinina en orina ≥ 500 ng/ml en la selección; tenía un nivel de monóxido de carbono exhalado (eCO) > 10 partes por millón (ppm) en la selección; si la mujer y en edad fértil usaban al menos una forma aprobada de anticoncepción; si es mujer y no está en edad fértil se ha sometido a un procedimiento de esterilización al menos 6 meses antes del check-in o era posmenopáusica con amenorrea (verificada midiendo los niveles de la hormona estimulante del folículo (FSH)) durante al menos 1 año antes del check-in ; si un hombre no vasectomizado aceptó usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante la duración del estudio y hasta 90 días después del estudio; si el hombre acordó no donar esperma durante la duración del estudio y hasta 90 días después del estudio; estaba dispuesto a cumplir con los requisitos del estudio, incluida la disposición a utilizar los HTP del estudio; y dio su consentimiento voluntario para participar en este estudio, que se documentó mediante la firma del formulario de consentimiento informado firmado.

A los sujetos no se les permitió ingresar al estudio si se cumplía algún criterio de exclusión. Los principales criterios de exclusión fueron antecedentes o presencia de una enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, hubiera puesto en peligro la seguridad del sujeto o afectado la validez de los resultados del estudio; tuvo un hallazgo anormal clínicamente significativo en el examen físico, historial médico, signos vitales, electrocardiograma o resultados de laboratorio clínico; tuvo una enfermedad aguda (p. ej., infección del tracto respiratorio superior, infección viral) que requirió tratamiento dentro de los 14 días anteriores al Check-in; presión arterial sistólica (PA) < 90 mmHg o > 150 mmHg, PA diastólica < 40 mmHg o > 95 mmHg, o frecuencia cardíaca (FC) < 40 lpm o > 99 lpm en la selección; aclaramiento de creatinina estimado (utilizando la ecuación de Cockcroft Gault) < 70 ml/min en la selección; utilizó medicamentos que se sabe que interactúan con el citocromo P450 2A6 dentro de los 3 meses anteriores al registro y durante todo el estudio; usó inhaladores para tratar cualquier condición médica dentro de los 3 meses anteriores al registro y durante el estudio; usaron medicamentos broncodilatadores recetados o de venta libre (p. ej., agonistas β inhalados u orales) para el tratamiento de cualquier enfermedad dentro de los 12 meses anteriores al ingreso y durante todo el estudio; era alérgico o no podía tolerar los agentes aromatizantes de mentol; había usado cualquier tratamiento para dejar de fumar recetado, incluidos, entre otros, vareniclina (Chantix®) o bupropión (Zyban®) dentro de los 3 meses anteriores al check-in; planeaba dejar de fumar durante el estudio o dentro de los próximos 3 meses o posponía un intento de dejar de fumar para participar en el estudio; o ha donado sangre o productos sanguíneos (incluido el plasma), ha tenido una pérdida significativa de sangre o ha recibido una transfusión de sangre completa o productos sanguíneos en los 90 días anteriores al check in.

El Pulze HTS, que comprende el dispositivo Pulze HTP y las barras iD, genera un aerosol que contiene nicotina calentando barras consumibles que contienen tabaco reconstituido utilizando un dispositivo de calentamiento eléctrico como fuente de calor. Este calentamiento crea un aerosol inhalable para administrar nicotina a través de los pulmones. El dispositivo puede funcionar en dos modos diferentes seleccionados por el usuario (modos 'estándar' y 'eco') en los que el dispositivo se calienta a temperaturas de 345 °C y 315 °C, respectivamente. En este estudio, los sujetos solo usaron el Pulze HTP en modo 'estándar'. Una vez encendido, el dispositivo Pulze HTS está operativo durante 4 minutos, lo que permite a los usuarios realizar aproximadamente 8 o 9 inhalaciones de un solo dispositivo iD.

Las barritas de tabaco contienen una parte de tabaco reconstituido y otros componentes distintos del tabaco. En este estudio se evaluaron tres consumibles iD de prueba (barras de tabaco reconstituidas utilizadas con el dispositivo Pulze HTS); Mezcla americana intensa, mezcla americana regular y mentol regular. El aerosol de las barritas Intense y Regular American Blend tiene un aroma a tabaco, mientras que el aerosol de las barritas Regular Menthol tiene un aroma a mentol debido a la inclusión de un filtro de monoacetato con sabor a mentol en el extremo bucal de la barrita. El tabaco reconstituido en cada uno de los consumibles Pulze iD utilizados en este estudio tiene una especificación objetivo de 4,6 mg de nicotina por barra, y se logran diferentes rendimientos de nicotina en aerosol mediante el uso de diferentes filtros en cada uno de los diferentes consumibles iD. Cuando se usa en condiciones de inhalación intensa en máquina de la Organización Internacional para la Estandarización (ISO) (inflación en forma de campana de 55 ml durante 2 s con un intervalo entre inhalaciones de 30 s y con las ventilaciones del filtro bloqueadas)72, la variante Intense American Blend produce un mayor rendimiento de nicotina (rendimiento medio de 1,09 mg por barra) que las variantes Regular American Blend o Regular Menthol (rendimiento medio de 0,64 mg por barra).

Para su uso como producto de comparación, todos los sujetos proporcionaron su marca habitual de cigarrillos.

A los sujetos que completaron las evaluaciones de detección del estudio se les asignó un número de identificación de aleatorización único. Posteriormente, a cada sujeto, según el número de identificación, se le asignó el uso de los productos del estudio de acuerdo con una de las cuatro secuencias de productos preparadas por Celerion, Inc. Estas secuencias fueron ABCD, BDAC, CADB y DCBA, donde A es Pulze HTS. con barritas iD Intense American Blend, B es el Pulze HTS con barritas iD Regular American Blend, C es el Pulze HTS con barritas iD Regular Menthol, y D es la marca habitual de cigarrillos de los sujetos.

Este estudio fue un estudio aleatorizado, abierto, cruzado, de confinamiento en 24 fumadores de cigarrillos masculinos y femeninos. El estudio evaluó 3 productos de prueba y un comparador de cigarrillos y evaluó la farmacocinética de la nicotina, los efectos subjetivos, la topografía de las bocanadas y la seguridad del producto. En la figura 2 se presenta una descripción general del diseño del estudio.

Resumen del diseño del estudio.

En la Visita 1 (selección), que tuvo lugar dentro de los 27 días anteriores a los procedimientos del estudio en el Día −1, los sujetos se sometieron a numerosas evaluaciones para verificar su elegibilidad para participar en el estudio, revisar su estado de salud y evaluar sus hábitos de consumo de nicotina. Los procedimientos de detección incluyeron un examen físico (que incluye cavidad oral y orofaringe), signos vitales, electrocardiograma, índice de masa corporal (IMC), pruebas de laboratorio clínico (hematología, química sérica y análisis de orina), serología, drogas en orina/saliva, alcohol en orina/aliento. , detección de cotinina, eCO y pruebas de embarazo y FSH (para mujeres, según corresponda). Si se solicitaba, se ofrecía a los sujetos consejos para dejar de fumar e información de contacto de un servicio de apoyo para dejar de fumar.

La visita 2 fue un período de confinamiento de 5 días; los sujetos que completaron con éxito los procedimientos de selección y cumplieron con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión fueron elegibles para registrarse en el sitio clínico durante el período de confinamiento. Los sujetos ingresaron a la clínica el Día −1 y permanecieron en la clínica hasta el Día 4 para el uso diario del producto del estudio, muestreo de farmacocinética de nicotina, evaluaciones de cuestionarios subjetivos, evaluación de topografía de soplo y evaluaciones de seguridad. El Día −1, luego de la confirmación de elegibilidad, los sujetos realizaron una sesión de familiarización con los HTP del estudio y los cuestionarios. El equipo clínico del centro explicó cómo se utilizaría el Pulze HTS. Los sujetos tuvieron la oportunidad de ver los productos/dispositivos y el empaque y participaron en una prueba de producto en la que consumieron un iD stick, de un sabor elegido por cada sujeto, utilizando Pulze HTS. Se dio una explicación de cómo se administrarían los cuestionarios a los sujetos. Después de la sesión de familiarización y la finalización de los procedimientos de registro, a los sujetos se les permitió fumar sus propios cigarrillos ad libitum, pero se abstuvieron de usar cualquier producto que contuviera tabaco o nicotina durante al menos 12 h antes del inicio del uso controlado del producto. sesión en la mañana del Día 1. En la mañana del Día 1, después de las evaluaciones previas al uso y la confirmación de la elegibilidad, los sujetos fueron aleatorizados a 1 de 4 secuencias de productos y luego se les proporcionó un solo producto del producto de estudio en la secuencia a la que habían sido aleatorizados. En los días 1 a 4, los sujetos usaron el producto de estudio asignado en condiciones controladas (es decir, usaron por completo una sola barra HTP consumible de tabaco iD o fumaron un solo cigarrillo), con bocanadas tomadas a intervalos de 30 s y bocanadas de 3 s de duración. Se recolectaron muestras de sangre para la evaluación de la nicotina 5 minutos antes de iniciar el uso del producto y a los 2, 4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 120 y 240 minutos después del inicio del uso del producto del estudio. Se administraron cuestionarios de efectos subjetivos a los sujetos a intervalos definidos a lo largo del día, y también se controló la seguridad a lo largo del día. Para todos los sujetos, las comidas y los refrigerios se proporcionaron en los momentos apropiados durante el confinamiento en el sitio de la clínica. Cada comida y/o merienda servida en el sitio estaba estandarizada, era similar en contenido calórico y composición, y se tomaba aproximadamente a la misma hora todos los días. Cuando estaban confinados en el sitio de la clínica, los sujetos debían ayunar de todos los alimentos y bebidas, excepto agua, entre comidas y refrigerios.

En los días 1 a 4, después de la recolección de sangre farmacocinética de 4 h, los sujetos comenzaron una sesión de uso del producto ad libitum de 4 h (sin límites en el consumo de cigarrillos o HTP) con el mismo producto de estudio que se usó durante la sesión matutina de uso controlado. En el estudio también se realizaron evaluaciones de la topografía de las bocanadas, pero no se informan en este manuscrito, y no se tomaron muestras de sangre en este período para los análisis farmacocinéticos de la nicotina. Después de completar la sesión de uso ad libitum, a los sujetos se les permitió fumar sus propios cigarrillos ad libitum hasta al menos 12 horas antes del inicio de la sesión matutina de uso controlado del producto programada para el día siguiente. El día 4, luego de completar las evaluaciones del estudio, se permitió a los sujetos fumar sus propios cigarrillos y abandonaron la clínica después de completar todos los requisitos finales de verificación.

La clínica realizó una llamada telefónica de seguimiento (Visita 3) en un intento de contactar a todos los sujetos que usaron al menos un producto del estudio (incluidos los sujetos que terminaron el estudio antes de tiempo) utilizando sus procedimientos estándar aproximadamente 7 días después del uso final del producto. para determinar si se habían producido eventos adversos (EA) desde la última visita del estudio.

Para determinar las concentraciones de nicotina en plasma sanguíneo durante y después del uso de los productos del estudio, se recolectaron muestras de sangre (aproximadamente 4 ml) a través de un catéter venoso permanente en los puntos de tiempo descritos anteriormente. Las muestras de sangre se extrajeron en tubos vacutainer de ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA) a través de un puerto de catéter intravenoso y la fracción de plasma se separó por centrifugación y pipeteo. La nicotina en plasma se analizó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) en Celerion Bioanalytical Services (Lincoln, Nebraska, EE. UU.) utilizando un método analítico validado con controles de calidad apropiados de acuerdo con la Guía para Industria (Título 21 Código de Regulaciones Federales Parte 58). El procesamiento de las muestras fue completado por un no consumidor de tabaco. El límite inferior de cuantificación de nicotina plasmática utilizando el método analítico fue de 0,2 ng/ml.

Los cuestionarios de Intención de uso [escala analógica visual (VAS) de 100 mm], Impulso a fumar (VAS) y Escala de evaluación del producto (escala de 7 puntos55) se completaron utilizando una tableta computarizada. Todo el software relevante específico para los cuestionarios electrónicos fue proporcionado por IVR Clinical Concepts (IVRCC; Saratoga Springs, Nueva York, EE. UU.). El cuestionario Urge to Smoke se completó en el Tiempo 0 (uso previo al producto) y a los 4, 8, 15, 45, 60, 120 y 240 min en relación con el inicio del uso del producto en los Días 1, 2, 3 y 4 El cuestionario de intención de uso se completó 240 minutos después del inicio del uso del producto del estudio en los días 1, 2, 3 y 4. El cuestionario de escala de evaluación de la producción (PES) de 21 ítems se completó 240 minutos después del inicio del estudio uso del producto en cada uno de los Días 1, 2, 3 y 4. Puntuaciones de la subescala PES en los dominios de satisfacción (ítems 1, 2, 3 y 12), recompensa psicológica (ítems 4, 5, 6, 7 y 8) , aversión (ítems 9, 10, 16 y 18) y alivio (ítems 11, 13, 14, 15 y 20 al revés), se generaron a partir de los ítems individuales como se describió anteriormente55.

La población de seguridad comprendió a todos los sujetos que habían completado con éxito los requisitos de elegibilidad después de registrarse en el sitio de la clínica y usaron al menos un producto del estudio. La población de resultados fue un subconjunto de la población de seguridad y consistió en sujetos que usaron un producto de estudio y tenían datos evaluables de farmacocinética de nicotina o efectos subjetivos. Esta población se utilizó en el resumen y análisis de todos los datos presentados en este documento.

Debido a que este es el primer estudio que evalúa la farmacocinética de la nicotina y los efectos subjetivos del Pulze HTS, no se pudieron realizar cálculos del tamaño de la muestra. Sin embargo, se consideró adecuado un tamaño de muestra de 24 sujetos para cumplir con los objetivos del estudio y esto está en línea con diseños de estudio similares en la literatura46,56,68.

Se informan estadísticas descriptivas para variables continuas (edad, peso, altura e IMC) y se tabularon recuentos de frecuencia para variables demográficas categóricas (sexo, etnia y raza). También se proporcionan estadísticas descriptivas para las variables del historial de tabaquismo (cigarrillos fumados por día y número de años fumando).

Las concentraciones de nicotina en plasma no ajustadas que estaban por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se establecieron en la mitad del límite inferior de cuantificación (LLOQ) para el cálculo de las estadísticas descriptivas. Las concentraciones de nicotina en plasma individuales se ajustaron para los niveles de nicotina de referencia ("ajuste de referencia") y todos los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de las concentraciones ajustadas. El ajuste de línea de base se realizó restando la concentración de nicotina preexistente de cada concentración de nicotina obtenida después de la administración del producto de prueba en ese período/día para cada sujeto usando la siguiente ecuación:

donde Ct es la concentración ajustada en el tiempo t, Ct sin ajustar es la concentración observada en el tiempo t, C0 es la concentración de uso del preproducto (−5 min), Kel = ln(2)/t½, t½ es 2 h (valor aproximado de nicotina vida media), t es el tiempo de muestreo real desde la administración del producto, y t1 es el tiempo de muestreo real desde el momento de la muestra previa al uso del producto. Después de la corrección de los valores de uso previos al producto, a los valores negativos se les asignó un valor de cero y todos los demás valores obtenidos se informaron tal cual incluso si estos valores eran BLQ.

Se utilizó el software SAS® (Versión 9.4) para la presentación y el resumen de los datos, incluidas las estadísticas descriptivas, los análisis estadísticos, las tablas de resumen, los gráficos y las listas de datos. Se generaron estadísticas descriptivas para las concentraciones de nicotina en plasma y los parámetros farmacocinéticos de la nicotina por producto de estudio para todos los sujetos, incluido el tamaño de la muestra (n), la media aritmética (media), la SD, el coeficiente de variación (CV%), el error estándar de la media (SEM) , mínimo, mediano y máximo en cada punto de tiempo nominal. Además, se proporcionan la media geométrica y el CV% geométrico para los parámetros Cmax (concentración máxima de nicotina en plasma) y AUC (área bajo la curva de concentración de nicotina en plasma-tiempo). Los perfiles medios de concentración-tiempo se presentan en escalas lineales. Los datos faltantes se trataron como faltantes y no se realizó ninguna imputación.

Se realizó un modelo lineal de efectos mixtos para el análisis de varianza (ANOVA) en los parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente naturales Cmax y AUCt después de la sesión matutina de uso del producto en cada uno de los días 1, 2, 3 y 4. El modelo incluía secuencia, producto y período de estudio como efectos fijos y sujeto anidado dentro de la secuencia como efecto aleatorio. Se proporcionan las medias geométricas de mínimos cuadrados (LSM) y los intervalos de confianza (IC) del 95 % para los parámetros farmacocinéticos Cmax y AUCt por producto del estudio. Se proporcionan proporciones LSM geométricas, IC del 95 % de las proporciones LSM geométricas y valores p para las comparaciones de productos de Cmax y AUCt. Las comparaciones de interés incluyeron cada uno de los productos comparados entre sí. Los análisis estadísticos anteriores se realizaron utilizando SAS® PROC MIXED.

Se realizó un análisis no paramétrico (prueba de rango con signo de Wilcoxon) para las comparaciones de Tmax (tiempo hasta la concentración máxima de nicotina en plasma) entre cada uno de los productos del estudio. La diferencia mediana y el IC del 95% de la diferencia se presentan para cada comparación. Los IC se construyeron utilizando los promedios de Walsh y el cuantil apropiado de la estadística de prueba de rango con signo de Wilcoxon.

Los parámetros derivados Emax (reducción máxima de la necesidad de fumar), TEmax (tiempo de la reducción máxima de la necesidad de fumar) y AUEC0–240 (área bajo la curva de tiempo-efecto entre el tiempo cero y 240 min), se enumeran por tema y resumido por producto usando estadísticas descriptivas, incluyendo n, media, SD, CV%, SEM, mínimo, Q1, mediana, Q3, máximo y 95% CI. Se utilizó un modelo lineal de efectos mixtos para ANOVA para comparar los parámetros de deseo de fumar sin transformación de datos; el modelo mixto incluye la secuencia del producto, el período y el producto como efectos fijos y el sujeto anidado dentro de la secuencia del producto como un efecto aleatorio. Se proporcionan LSM e IC del 95 % para Emax y AUEC0–240 por producto. Se proporcionan la diferencia de LSM, los IC del 95 % de la diferencia de LSM y los valores p para las comparaciones de productos para Emax y AUEC0–240. Las comparaciones de interés incluyeron cada uno de los productos comparados entre sí.

Las estadísticas descriptivas para las puntuaciones de los factores PES55 compuestas (satisfacción, recompensa psicológica, aversión y alivio) e individuales (facilidad de uso, comodidad en el uso en público y preocupaciones por la dependencia) se proporcionan por producto.

Se resumen las estadísticas descriptivas de la puntuación bruta VAS y la puntuación bipolar.

La seguridad se monitoreó a través de un examen físico (basado en síntomas), mediciones de signos vitales, electrocardiogramas y pruebas de laboratorio clínico (química sérica, hematología y análisis de orina). La información de eventos adversos (EA) también se recopiló a lo largo del estudio. Los EA [incluidos los EA graves (SAE)] se registraron desde el inicio del primer producto utilizado hasta la llamada telefónica al final del estudio. La gravedad/intensidad se clasificaron como leves, moderadas o graves, y el investigador también evaluó los AA como poco probables, posiblemente o probablemente relacionados con el producto del estudio.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Los autores desean agradecer a Celerion (Belfast, Reino Unido) por realizar el estudio y al comité de lectura interno de Imperial Brands PLC por su revisión crítica del manuscrito.

ICON PLC, South County Business Park, Leopardstown, Dublín 18, Irlanda

Simón McDermott

Imperial Brands PLC, 121 Winterstoke Road, Bristol, BS3 2LL, Reino Unido

Kerstin Reichmann, Elizabeth Mason y Grant O'Connell

¿Y si? Consulting Ltd, The Crispin, Burr Street, Harwell, OX11 0DT, Reino Unido

Ian M Fearon

Reemtsma Cigarettenfabriken GmbH, Max-Born-Strasse 4, 22761, Hamburgo, Alemania

Tomas Nahde

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S.Mc.D., TN, KR, EM y G.O'.C. diseñó y supervisó la realización del estudio y los análisis/informes de datos. FMI interpretó y contextualizó los datos y escribió el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Thomas Nahde.

Este estudio fue financiado por Imperial Brands PLC, el fabricante del sistema de tabaco calentado Pulze examinado en este estudio. SMcD, TN, EM, KR y GO'C eran empleados de Imperial Brands PLC en el momento en que se diseñó y realizó el estudio, y tienen acciones en Imperial Brands PLC. IMF es un consultor independiente para los fabricantes de productos de cigarrillos electrónicos/tabaco, incluido Imperial Brands PLC, para brindar apoyo científico para estudios clínicos y de comportamiento y apoyo regulatorio general. IMF también es miembro retenido del Consejo Asesor Científico de Qnovia, LLC. IMF tiene acciones en British American Tobacco.

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Reimpresiones y permisos

McDermott, S., Reichmann, K., Mason, E. et al. Una evaluación de la farmacocinética de la nicotina y los efectos subjetivos del sistema de tabaco calentado por pulsos en comparación con los cigarrillos. Informe científico 13, 9037 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36259-1

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Recibido: 02 Diciembre 2022

Aceptado: 31 de mayo de 2023

Publicado: 03 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36259-1

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